在實驗室待過的小伙伴都會知道，偶爾會出現(xiàn)凍干樣品有問題的情況，例如凍干表面起皮、凍干樣品縮等，很多人都以為這些問題是因為凍干機引起，其實不然，影響冷凍干燥過程的因素很多，而且各因素問存在相互作用，接下來杰懋小編就帶大家一起來看看凍干樣品中常見的問題以及預防措施。

一、凍干曲線的制定

制定凍干曲線以板層溫度為依據(jù)是因為產(chǎn)品溫度是受板層溫度支配的，控制了板層溫度也就控制了產(chǎn)品溫度，制定凍干曲線要考慮下列因素。

1、產(chǎn)品處方

產(chǎn)品處方不同則共熔點亦不同。共熔點低的產(chǎn)品要求預凍的溫度低;加熱時板層的溫度亦相應要低些。有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大 ，有些產(chǎn)品則影響較小。要根據(jù)試驗找出一個適合產(chǎn)品的優(yōu)選的預凍、升華方案，以獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品和較短的冷凍干燥時間。另外產(chǎn)品不同，對殘余水分的要求也不同。水分含量要求低的產(chǎn)品，凍干時間需長些；水分含量要求高的產(chǎn)品，凍干時間可縮短 。

2、裝量

裝量的多少也影響著凍干曲線的制定。一個是凍干箱總裝量的多少 ，另一個是每一瓶容器 內(nèi)藥 液裝量的多少 ，裝量多的凍干時間也長 。

3、容器

容器的品種也是需要考慮的因素。底部平整和較清潔的瓶子傳熱較好，底部不平或玻璃厚的瓶子傳熱較差，后者顯然凍于時間較長。

4、凍干機性能  

凍干機性能的優(yōu)劣直接關系到凍干曲線的制定。凍干機有各種不同的型號，因此它們的性能也各不相同。有些機器的性能好，例如板層之間，每板層的各部分之間溫差小;冷凝器的溫度低，冰負荷能力大;凍干箱與冷凝 器之間的水蒸氣流動阻力小；真空泵抽速快，真空度好而穩(wěn)定。有些機器則差一些。因此盡管是同一產(chǎn)品，當用不同型號的凍干機進行凍干時，曲線也是不一樣的，照搬其他型號機器的凍干曲線不一定能凍出好的產(chǎn)品。

二、凍干制品常見問題分析

良好的凍干產(chǎn)品應有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整、不縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復溶、能長期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品干燥不*、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、復溶后容液混濁等問題。現(xiàn)對這些常見問題的產(chǎn)生原因及解決方法進行初步分析探討。

1、產(chǎn)品有縮和鼓泡現(xiàn)象

升華階段升溫過快，或升華階段尚未結束，提前進入解析階段，溫度過高導致局部熔化，由液體蒸發(fā)為氣體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中， 造成體積縮小，嚴重的熔化會造成鼓泡現(xiàn)象。解決方法是降低升華階段的溫度、延長升華階段的時間和提高凍干箱的真空度，控制產(chǎn)品溫度低于共晶點或崩解點溫度5℃以上。

2、產(chǎn)品出箱后不久出現(xiàn)、空洞、碎塊產(chǎn)品干燥不*，還有殘存冰晶

可通過延長升華干燥時間或提高升華溫度來解決。

3、樣品出箱后溶化  

過多的自由水存在而引起產(chǎn)品塊的度 以下 5℃左右 ，可以避免復溶的發(fā)生。

4、產(chǎn)品出箱時就是很大的骨架結構，甚至是絨毛狀物質(zhì)，出箱后絨毛物質(zhì)消失  

配料濃度低，制品疏松易引濕 ，同時由于比表面積過大，使制品容易，干燥的成品機械強度 過低，一經(jīng)振動即分散成粉末而粘附于瓶壁，可增加填充劑 用量。

5、 制品凍干后無固定形狀，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華氣流帶到容器的外邊  

這是由于產(chǎn)品中的固體物質(zhì)濃度太低，不足以形成骨架。解決方法是增加固形物濃度 。

6、噴瓶

預凍時溫度偏高，或時間太短，預凍不*，可通過降低預凍溫度 、延長預凍時間來解決；或者是升華干燥時升溫速度過快導致部分溶化而發(fā)生噴瓶。

7、產(chǎn)品在垂直方向上結構或顏色不均一(分層)  

一種情況是凍干塊狀物下部分細膩上部分毛躁、有結晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起 的，慢速預凍過程 中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮，可以加快預凍速度或采用反復凍結法來 解決 。另一種情況是溶液中某種物質(zhì)濃度過高 ，溶液長時間放置后，由于溫度或 pH值的變化導致該物質(zhì)析出沉淀，可通過降低濃度、調(diào)整處方以穩(wěn)定溶液 pH值或減少溶液放置時間來解決。

8、制品外觀不飽滿  

一般固體物質(zhì)濃度在2%~30%之間為宜，最佳濃度在10%-15%。藥液濃度過高，在凍結時形成的晶體結構過密，以致孔隙變小透氣差，于干燥進行時， 升華的水汽穿透已干燥的外層阻力大 ，因而升華水蒸氣停留于干燥層時間過長，藥物逐漸潮解，使制品外觀不飽滿。

9、制品表面有硬殼  

預凍時產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結構，但未做回熱處理，升華開始后產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正 常進行，解決方法是預凍時做回熱處理 。

10、制品表面裂開    

11、制品表面中間有小突起

有些產(chǎn)品在凍結時會有一個從粥狀到固化的過程，固化時體積膨脹對粥狀冰由四周向 中間擠壓 ，在制品表面形成一個尖狀突起 。這與處方和 預凍 時降溫過快有關，有些凍干保護劑容易形成這種小突起，如 在用乳糖作凍干保護劑 的時候 ，預凍時降溫過快就容易 出現(xiàn) 這種情況 ，而甘露醇相對要好很多 。一般可 以通過更換凍干保護劑或改變預凍方式來解決。

12、瓶破裂或掉底    

西林瓶在凍干中有時會發(fā)生瓶破裂及掉底現(xiàn)象，一般有三個原因：1西林瓶質(zhì)量：應選擇質(zhì)量信譽好的廠家產(chǎn)品，一般來說，高硼硅的西林瓶不容易破；2溶液裝量過多：一般來說，裝量多的容易破瓶(主要是掉底 ); 3 預凍速度過快：質(zhì)量差 的西林瓶可能會由于預凍速度過快而導致破瓶，凍干預凍階段要緩慢降溫或在共晶點附近有一個保溫時間，減小擱板和產(chǎn)品的溫差，這樣可以減少破瓶及 掉 底問題。

13、產(chǎn)品復水性差、澄清度或有關物質(zhì)不合格造成這類    

問題的原因分內(nèi)因和外因。內(nèi)因是處方或凍干過程控制不當，如物質(zhì)濃度過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產(chǎn)品發(fā)生局部熔化濃縮 ，凍干結束后形 成小硬塊，導致溶解性差、澄清度差。 解決方法是降低溶液濃度或適當降低升華階段溫度。外因一般考慮是硅油、真空泵油蒸汽反向擴散而造成復 溶后澄清度或有關物質(zhì)不合格 。

14、制品外觀較好，但水分偏高藥液層過厚，大于15 mm出箱時環(huán)境溫度 、濕度過高;解析干燥溫度低或時問不夠，或者解析干燥時沒有采用真空調(diào)節(jié) ，或用 了真空調(diào)節(jié) ，但產(chǎn)品到達最高許可溫度后未恢復高真空。

解決方法是降低藥液厚度 、控制出箱時環(huán)境溫濕度、提高解析干燥溫度或延長解析干燥的時問，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到達最高許可溫度后恢復高真空。

15、凍干前后pH發(fā)生較大變化    

在有些產(chǎn)品中，會發(fā)生凍干后pH偏移現(xiàn)象。一般來說 ，處方中存在可揮發(fā)性酸和不揮發(fā)堿(如醋酸鈉)，pH會升高。可揮發(fā)性堿和不揮發(fā)性酸(如硫酸銨)，pH會降低。解決方法:1凍干前采用純化手段(如潮率、層析、加熱)去除此類鹽 ;2增加產(chǎn)品的緩沖體系。

16、生物活性物質(zhì)失活      

凍結時間過長，水結冰時產(chǎn)的溶質(zhì)效應和機械效應，保護劑選擇不當 ；溫度控 制不當。 可以采取速凍的方式以減少溶質(zhì)效應和機械效應；加入適當?shù)谋Ｗo劑;控制解析干燥時的溫度。